Nature：炎症因子玩“跨界”，躺平即可消耗卡路里( 二 ) _脂肪细胞

传统观点认为，免疫细胞，尤其是T细胞、B细胞和巨噬细胞是IL-27的主要响应细胞，并且脂肪组织局部含有大量的巨噬细胞和T细胞。为了探究IL-27通过作用于何种细胞上发挥改善肥胖的作用，团队构建了IL-27Rα的条件性敲除小鼠。然而，出乎意料，在T/B细胞（Cd2-Cre Il27raf/f）和巨噬细胞（Lyz2-Cre Il27raf/f）中特异性缺失IL-27Rα都不影响小鼠对高脂诱导肥胖的易感性。进一步在IL-27Rα全身性敲除小鼠开展了骨髓嵌合实验，并进行了高脂饲喂或寒冷刺激。结果发现，IL-27信号主要通过非造血系统来源的细胞来影响产热与肥胖进程。在此基础上，研究团队大胆设想，IL-27是不是可以直接靶向脂肪细胞来促进产热，改善肥胖进程呢？
为了验证上述假设，研究人员检测脂肪组织来源的脂肪细胞和体外分化的原代脂肪细胞，惊喜的发现脂肪细胞确实有IL-27Rα的表达，并且IL-27处理体外分化的脂肪细胞可以上调UCP1的表达。随后研究人员再次构建了脂肪细胞上特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Adipoq-Cre Il27raf/f）和棕色/米色脂肪细胞特异性缺失IL-27Rα的小鼠（Ucp1-Cre-ERT2 Il27raf/f），这些小鼠的确表现出对肥胖诱导和寒冷刺激实验的易感性。这些结果表明IL-27确实可以直接靶向脂肪细胞以促进产热、减轻肥胖。

为了探究IL-27调控热源性脂肪细胞的分子机制，研究人员在体外直接用IL-27处理原代米色脂肪细胞。UCP1和控制能量代谢的两个关键转录激活因子，过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (PGC-1α)表达均上调。并阐明了STAT3和p38 MAPK在非刺激条件下生热作用中的作用。
既然已经证明IL-27信号可以促进生热、抑制肥胖，肥胖患者血清IL-27水平明显下降。
研究团队试图证明IL-27是否有治疗潜力。在动物实验中，注射重组IL-27可以显著减轻肥胖小鼠的体重，IL-27给药也明显改善胰岛素抵抗和肝脂肪变性。初步验证了IL-27作为治疗药物的潜力。
该项研究突破了对白细胞介素IL-27只专注于调节免疫系统的传统认知，从机制上改善胰岛素信号的敏感性，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点和潜力药物。更重要的是IL-27作为体内正常表达的分子，具有良好的安全性，因而具有巨大的临床应用潜力和市场价值。非常期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其在临床应用，研发出相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列的代谢性疾病提供一个全新的治疗方法。

IL-27作用到脂肪细胞燃烧脂肪模式
“我们期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其在临床上的应用，研发出RNA相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列代谢性疾病提供一个全新的治疗方法。”尹芝南还透露了另一研究方向，通过IL-27水平变化，预判身体健康状况。
不过他也同时强调，从实验室到临床，还有很长的路要走，这需要政策、投资等各方面的共同努力。?
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参考文献：
[1] Nature. 2021 Nov 24. IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure
来源 | 生物谷
撰文 | Ann
编辑 | Swagpp

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